В 2199 году Земля сталкивается с угрозой, исходящей от Империи Гамилус, возглавляемой Лордом Деслером. Эта инопланетная раса, для которой естественной средой обитания является радиация, начинает атаковать планету, бомбардируя её радиоактивными астероидами. В результате поверхность Земли становится непригодной для жизни людей, и человечество вынуждено укрыться под землёй. Однако даже подземелья не защищают от разрушительного воздействия радиации, что ставит под угрозу само существование человеческой цивилизации.

Тем временем на Марсе происходит крушение космического корабля, принадлежащего другой цивилизации. Сусуму Кодай и Дайсукэ Сима, обследуя обломки, находят погибшую девушку, которая передала послание от правительницы планеты Искандер. В этом послании Старся Искандар предлагает землянам помощь в борьбе с Гамилусом, предлагая отправиться на её планету, где находится устройство, способное очистить Землю от радиоактивного загрязнения. Вместе с посланием была передана инструкция по созданию мощного космического двигателя, который позволит отправиться в путь.

Главные герои находят затонувший во время Второй мировой войны корабль «Ямато» и модернизируют его, чтобы отправиться в космическое путешествие. Под командованием капитана Дзюдзо Окиты экипаж «Ямато» отправляется к планете Искандер. Однако у них есть всего лишь год, чтобы достичь цели, так как за это время радиация полностью разрушит подземные города, и человечество потеряет последний шанс на спасение.